Nos anos oitenta, Keenan mudou-se para Los Angeles, aparentemente para trabalhar em design de interiores. Formou uma banda com o guitarrista Adam Jones e o baixista Paul d'Amour (mais tarde substituído por Justin Chancellor). O lineup da banda não foi completo até que o vizinho de Keenan, o baterista Dannye Carey ter concordado em entrar. Batizaram a banda de Tool.
Em 1993, o lançamento do álbum Undertow levou a banda e Keenan ao estrelato. As suas letras e músicas eram melódicas, severas e agressivas. No entanto, à medida que Keenan continuava a gravar com Tool, as suas letras desenvolveram-se em crescentemente introspectivas e espirituais obras de arte, que se focavam não só na raiva, mas também nos benefícios de a transcender.
Mais tarde, após uma prolongada batalha legal com a sua gravadora Volcano Records(antigamente Zoo Records), os membros de Tool decidiram separar-se por algum tempo. Keenan começou a trabalha com Howerdel. A banda que formaram, A Perfect Circle, começou a atuar em 1999 e lançou o seu primeiro álbum em 2000. Até então, Keenan continua como vocalista de ambas as bandas.
Em Fevereiro de 2005, Keenan apareceu como vocalista surpresa em Seattle, num concerto de solidariedade para com as vítimas do recente tsunami na Ásia, atuando com Alice in ChainsLayne Staley nas canções "Them Bones", "Man in the Box" e "Rooster". substituindo o falecido vocalista
Keenan é divorciado e tem um filho chamado Devo(nascido a 5 de Agosto, 1995). Foi noivo de Jennifer Breña Ferguson, mas separaram-se antes de casar. Daí vem o nome da canção de A Perfect Circle, "Breña". A sua mãe, Judith, morreu em 2003 e também foi a inspiração para a música da banda que usa o seu nome.
O mais novo projeto de Keenan é fazer vinho. Ele é dono da Merkin Vineyards e Caduceus Cellars em Page Springs/Cornville, Arizona.
